連續(xù)流技術實現(xiàn)Suzuki偶聯(lián)反應，固定床反應器在Suzuki偶聯(lián)反應的應用

摘要：

Suzuki偶聯(lián)反應，也稱作鈴木反應、Suzuki-Miyaura反應(鈴木-宮浦反應)，是一個較新的有機偶聯(lián)反應，零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)。該反應由鈴木章在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具有較強的底物適應性及官能團容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應用于眾多天然產(chǎn)物、有機材料的合成中。目前已經(jīng)成功實現(xiàn)借助連續(xù)流動裝置在微波輻射的高效鈀封裝催化劑( Pd En CatTM )中進行Suzuki交叉偶聯(lián)反應。借助連續(xù)流在傳質(zhì)傳熱上的優(yōu)勢，使得反應溫度得到控制，從而顯著提高了反應產(chǎn)物的總收率和選擇性。連續(xù)流技術的應用延長了催化劑使用壽命和增強了反應活性。

關鍵詞：Suzuki偶聯(lián)反應，連續(xù)流。

Abstract:

The Suzuki coupling reaction, also known as the Suzuki reaction and Suzuki–Miyaura reaction, is a newer organic coupling reaction in which aryl or alkenylboric acid or borate is cross-coupled with chlorine, bromine, iodoaromatic hydrocarbons or alkenes, catalyzed by zero-valent palladium complexes. The reaction was first reported by Akira Suzuki in 1979, and is widely used in organic synthesis, with strong substrate adaptability and functional group tolerance, and is often used in the synthesis of derivatives of polyolefins, styrene and biphenyls, which are used in the synthesis of many natural products and organic materials. Suzuki cross-coupling in microwave-irradiated high-efficiency palladium-encapsulated catalysts (PD En CatTM) has been successfully realized with the help of a continuous flow device. With the advantage of continuous flow in mass and heat transfer, the reaction temperature is controlled, which significantly improves the overall yield and selectivity of the reaction product. The application of continuous flow technology extends the lifetime of the catalyst and enhances the reactivity.

Key words: Suzuki coupling reaction, continuous flow.

引言：

Suzuki反應是迄今為止最通用的不對稱聯(lián)芳基化合物的合成方法[1]。與大多數(shù)其他鈀催化的偶聯(lián)過程不同，該反應具有對水和廣泛官能團的耐受性，使用易于獲得的原料，并產(chǎn)生無毒的副產(chǎn)物。然而，所使用的鈀催化劑的固有成本和潛在毒性往往是有問題的，特別是在放大時。因此，實現(xiàn)固定化從而允許簡易回收的方法具有戰(zhàn)略和經(jīng)濟上的重要性。前期報道的聚脲微膠囊化鈀催化劑( Pd En CatTM )(圖一)[2] [3]，已被應用于傳統(tǒng)溶劑體系和超臨界二氧化碳中的一系列交叉偶聯(lián)和還原反應。研究表明，使用這種( Pd En CatTM )催化劑可以顯著促進這些反應，這得益于簡化的后處理步驟：非均相催化劑很容易通過過濾除去，并且已經(jīng)成功地多次循環(huán)使用，反應活性沒有明顯的惡化。此外，通過對簡單過濾后的產(chǎn)品混合物進行電感耦合等離子體( ICP )分析，證明鈀含量小于10 ppm，對應于膠囊原始鈀含量的浸出小于1 %;藥物化學項目中金屬污染的一個重要考慮因素。此外，通過對簡單過濾后的產(chǎn)品混合物進行電感耦合等離子體( ICP )分析，證明鈀含量小于10 ppm，對應于膠囊原始鈀含量的浸出小于1 %;藥物化學項目中金屬污染的一個重要考慮因素。[4] ( Pd En CatTM )已被成功用作Suzuki反應的催化劑，可用于多種硼酸和鹵代芳烴的Suzuki反應。先前優(yōu)化的條件包括加熱甲苯/水/乙醇( 4：2：1 )溶劑體系回流數(shù)小時，得到優(yōu)異的產(chǎn)量。設想微波加熱與( Pd En CatTM )配合使用將增強反應活性，從而減少反應時間，并允許使用更多樣和更敏感的底物。研究表明，微波可以大大加快化合物陣列的生產(chǎn)，[5]同時也適用于流動模式下的反應處理，允許在一次連續(xù)操作中制備多克的產(chǎn)品。我們打算進行系統(tǒng)的研究，最終設計出一種微波激活的、異質(zhì)催化的、連續(xù)流動的反應器，用于進行鈴木交叉偶聯(lián)反應。

圖一 ( Pd En CatTM )催化劑。頂部：放大倍數(shù)的Pd-En Cat顆粒圖像。左下方：放大后的Pd-En Cat ( 0.4 mmol g-1)表面，鑲嵌顆粒表面高倍圖像。右下角：剖面Pd-En Cat的EDX顯示鈀的均勻分布。

suzuki偶聯(lián)反應的研究進展：

1.水中無三氫化磷催化的醋酸鈀催化suzuki偶聯(lián)

反應研究表明，Pd(OAc)2在水合PEG的混合物中對芳基碘化物和芳基溴化物的偶聯(lián)反應有很強的催化作用。在溫和的條件下(50℃)沒有微波和三氫化磷的催化下也可以得到很高的產(chǎn)率。這使得許多芳基鹵化物和芳基硼酸可以合成許多聯(lián)芳基化合物。

2.水介質(zhì)中Ni(cod)2/Pcy3催化的suzuki偶聯(lián)反應

室溫下，Ni(cod)2/Pcy3/水體系在有氧的條件下可經(jīng)行suzuki偶聯(lián)反應。而且這個體系可以高效的催化芳基氟化物經(jīng)行偶聯(lián)反應，對官能團具有較好的耐受性。

3.水介質(zhì)中微波輔助的芳基suzuki偶聯(lián)反應

微波輔助的芳基氯化物和芳基硼酸在水介質(zhì)中的suzuki偶聯(lián)反應，應用的是對空氣和水都穩(wěn)定的POPd2催化劑。這種催化劑在微波中(150℃,15min)可以得到從64-99%的不同產(chǎn)率。

4.應用于suzuki芳基偶聯(lián)的改進芳基硼酸酯試劑

在合成芳基硼酸酯的方法中一直是由PdCl2(dppf)催化反應的，但研究表明沒有配合基的醋酸鈀也可以催化這種偶聯(lián)反應的進行。這個反應可以減少污染，高效，而且可以減少催化劑的用量。而且這種硼酸酯可以直接加入反應體系經(jīng)行suzuki偶聯(lián)反應,由PdCl2(dppf)催化合成芳基硼酸酯：

通過醋酸鈀催化可直接發(fā)生suzukⅰ偶聯(lián)反應：

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