農化行業連續流技術應用，連續流工藝在農化行業的應用

毋庸置疑，相比于傳統作業方式，采用新的、顛覆性的連續流合成技術來制備所需的功能分子會遇到巨大挑戰(尤其是在擴大規模方面)，這當然存在保守主義問題，另外由于采用新的連續流合成技術，工廠需要進行較大的前期投資以及執行連續流開發任務所需的學習成本及設備投入。

制藥行業是一個風險非常高的行業，但利潤率卻非常可觀，相比之下，農化行業的經營規模更大，利潤率卻低得多——這是一個高度復雜的行業環境，成功的主要額外障礙受世界人口多樣化且不斷增加、氣候變化、意外疾病和真菌爆發的影響，因此，盡管該行業運行成熟，但將產品快速推向市場以及更大的靈活性將成為市場競爭的有利因素，以可持續方式不斷擴大規模、具有成本效益的生產能力該行業的巨大需求。為了保持競爭力和盈利能力，是維持現狀還是投資新的、具有顛覆性的技術，這是個具有挑戰性的問題。

1 為何使用連續流技術

過去十年來，連續流技術領域的研究強度不斷增加，實現了相當大的工藝改進，特別是對放熱反應的處理，更好地控制高/低溫和壓力，有機金屬化合物和其他潛在危險或有毒中間體的處理等方面。另外，在過程控制方面(與間歇方式相比)具有獨特的靈活性，且因其反應體積小，反應物積累量少，反應易中止，在過程安全方面具有明顯的優勢。此外，通過過程強化、反應縮短和實現綠色化學方面進行改進也是連續流技術的明顯優勢。

實施連續流技術的障礙主要在于投資成本和設備的專業化。當考慮將完善的間歇工藝轉移到流動設備中時，這些問題尤其明顯，因此，這里強調需要在開發階段計劃的早期就應考慮連續流技術。與間歇釜式相比，還有一個關鍵因素是運營經驗和知識，特別是組織對顛覆性變革的接受能力。在技術的層面上，學術界對連續流技術的主要關注點在于反應，鑒于許多產品的分子復雜性和相關固態特性的增加，連續流技術的實際應用中也面臨著諸多問題。我公司經過不斷的研發投入和應用，目前已解決了除常規方式外的高粘度液體，懸浮液，低壓氣體等的進料問題，以及反應生成固體、氣體尾氣循環利用等諸多問題，將連續流技術的應用范圍進一步拓展。

過去，實驗室或中試工廠與大生產之間的轉移過程經常會出現定制連續反應器的設計，但該設備在其他工藝中可能無法使用，從而造成資源浪費。為了解決此問題，我公司的連續流技術設備采用標準化的單元模塊制造，這樣不但降低了項目成本和交貨時間，還可以根據化學工藝的需要實現多用途應用。

2 連續流技術在農化行業中勢頭強勁

下面摘錄幾則文獻中報道的示例，示例中的化合物均為已商業化的，意在重點顯示該技術的應用如何影響農用化學品的化學過程(特別是在研發的早期階段)，與傳統的間歇式相比具有明顯的優勢，無論是安全、質量或通量。連續流技術對業務的價值是顯而易見的，隨著研發的深入，文獻中報道的示例數量無疑將在農化行業中繼續增加。

2.1 惡霉靈

對各個步驟進行優化后，擴大規模的反應器配置僅在3.5小時內就生產出了1.7kg純度高達 99% 的最終產品。產品提取過程和后處理中使用的所有溶劑都很容易回收。使用四個計量泵驅動流股通過哈氏合金鋼盤管和三個T形混合器(圖1)。據報道，優化的流程可以減少反應時間并顯著減少副反應。

圖1 惡霉靈(3-羥基-5-甲基異惡唑)的連續流合成

2.2 啶酰菌胺

巴斯夫于2003年推出的一種對琥珀酸脫氫酶具有抑制活性的強效殺菌劑啶酰菌胺(2-氯-N-(4-氯聯苯-2-基)煙酰胺)成為連續流合成技術的關注焦點。

Kappe 的早期工作報告了連續流技術生產啶酰菌胺的兩個關鍵步驟。第一個涉及氯-2-硝基苯與4-氯苯基硼酸在 160 ℃ 下在流動盤管內的高溫Suzuki-Miyaura 偶聯反應，并在用 QuadraPure 硫脲 (QPTU) 淬滅后，隨后通過加氫反應器選擇性還原硝基，總收率77%。。獲得啶酰菌胺的最終酰胺偶聯步驟是已知的。

圖2 啶酰菌胺的流程合成

最近，挪威卑爾根大學的一個研究小組報告稱，使用適合在多噴射振蕩盤 (MJOD) 連續流反應器平臺上運行的類似反應序列，啶酰菌胺的產量約為 8.4 克/小時，三個步驟的總體產率為 42%。在該路線中，使用了低溫 (80℃)Suzuki-Miyaura 偶聯，然后用硼化鈷還原，將硝基轉化為胺基。最終的偶聯是通過使用SOCl2 原位形成亞氨基砜，然后與 2-氯吡啶-3-羧酸縮合來完成的。該路線中中間后處理的半連續性質需要在放大之前進行開發，盡管如此，利用 MJOD 中的機械振蕩處理固體硼化鈷的能力是該工藝的一個非常有吸引力的特點。

2.3 生長素模擬物

2017年，Baxendale報道了一種簡潔且可規模化的連續流合成技術用于生長素模擬物的吲哚羧酸鹽衍生物類除草劑。特別值得注意的是 6-(三氟甲基)-1H-吲哚-甲酸乙酯轉化到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物的過程完全精簡，并通過使用裝有 Quadrapure 磺酸樹脂 (QPSA) 的最終凈化柱，以優異的收率和純度得到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物。

圖3 生長素模擬物的流程合成

2.4 噻唑衍生物的多步連續流制備

噻唑衍生物的連續匯聚多步制備方法，使連續流技術再次成為經典間歇工藝的明顯替代方案。在這種類型的制備中，小規模的間歇釜式制備是可能的，但大生產過程中的危險確無法克服，因此此類反應更適和用連續流技術。

圖4 多步流程合成O-甲基肟取代的噻唑

上述方案描述了單個甲基肟取代的噻唑的制備，但顯然可以根據輸入不同的異硫氰酸酯進行化合物庫的制備。對肟溴化步驟進行有用的在線核磁共振監測也有助于反應的理解和優化。這種合成方式有力地說明了在線生成危險物質并在下一個合成階段快速消耗它們以降低產品的分解，從而更好地生產產品。這項工作的其他重要信息涉及連續流技術制備程序的穩健性、安全性的提高、平臺重新配置的靈活性以及實現的整體節省勞動力的改進。

總之，成功利用連續流技術需要一個由化學家、工藝工程師和專家支持組成的團隊，其最終過程的附加值是明確的，并且收益與傳統的間歇釜式相比，無論是安全性、質量還是通量，都是顯而易見的。這需要在開發早期就探討連續流技術的應用可行性，以識別并提出令人信服的連續流技術方案。連續流技術對于行業的價值是顯而易見的，隨著行業對相關風險和機遇的觀念不斷變化，以及對連續流技術的加深理解和認識，預計未來制造業中采用連續流技術的裝置將會不斷增加。且在研發過程的早期采用這些方法無疑也將促進和提高所有分子合成工作環境的連續性，并有助于促進創新和創造力。